Interleikīns-6 ir viena no vissvarīgākajām signālu molekulām, ko ražo imūnsistēmas šūnas. Lai arī interleikīnam-6 ir daudzvirzienu efekts, tā galvenais uzdevums ir koordinēt iekaisuma procesu organismā, kura laikā tā koncentrācija palielinās līdz 100 reizēm.
Satura rādītājs:
- Interleikīns-6 - loma organismā
- Interleikīns-6 - aktivācijas mehānisms
- Interleikīns-6 - dzelzs vielmaiņa
- Interleikīns-6 - autoimūnas slimības
- Interleikīns-6 - aptaukošanās un citas vielmaiņas slimības
- Interleikīns-6 - psihiski traucējumi
- Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā
- Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā
- Interleikīns-6 - mērķtiecīgas terapijas
Interleikīns-6 (saīsināts IL-6) ir signālmolekula, kas pieder citokīnu grupai. IL-6 ražo un izdala galvenokārt imūnsistēmas šūnas, piemēram:
- monocīti
- makrofāgi
- limfocīti
Turklāt neimūnās šūnas, piemēram:
- fibroblasti
- keratinocīti
- hondrocīti
- osteoblasti
- endotēlijs
Arī dažas vēža šūnas var ražot IL-6.
Interleikīns-6 - loma organismā
IL-6 vispirms tika identificēts kā B šūnu diferenciācijas faktors. Vēlākie pētījumi parādīja, ka IL-6 ir vairāk daudzvirzienu un sistēmisku efektu, piemēram:
- uzsākt un attīstīt iekaisuma reakciju
- izraisot olbaltumvielu sintēzi, t.s. akūta fāze
- kaulu smadzeņu cilmes šūnu stimulēšana, īpaši no granulocītu un makrofāgu līnijām
- kaulu metabolisma regulēšana, aktivizējot osteoklastus
- T šūnu aktivācija un diferenciācija
- hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass stimulēšana
- izraisot pirogēnu efektu, paaugstinot ķermeņa temperatūru un stimulējot prostaglandīnu ražošanu
Interesanti, ka IL-6 ir pierādīts kā divējādas aktivitātes citokīns, kas nozīmē, ka, no vienas puses, tam var būt pretiekaisuma iedarbība, aktivizējot t.s. no klasiskā signāla ceļa tā piedalās zarnu epitēlija šūnu proliferācijā un kavē to ieprogrammēto nāvi (apoptozi). No otras puses, tas izraisa iekaisumu veicinošu efektu, aktivizējot tā saukto signālu ceļus, pēc tam aktivizē imūnsistēmu.
Fizioloģiskos apstākļos IL-6 līmenis asinīs ir zems. Galvenais faktors, kas stimulē IL-6 ražošanu, ir baktēriju (piemēram, LPS) un vīrusu antigēni. Pēc mikrobu infekcijas vai audu bojājuma, ko izraisa, piemēram, trauma, attīstās akūta imūnā atbilde un IL-6 līmenis strauji palielinās.
Interleikīns-6 - aktivācijas mehānisms
Mikrobu antigēnus atpazīst šūnu TLR receptori (Toll veida receptori), kas cita starpā atrodami uz makrofāgu virsmas. Turklāt neinfekciozi līdzekļi, piemēram, audu bojājumi, ko izraisa apdegumi, var izraisīt šūnu lizu, ko var atpazīt arī TLR. TLR aktivācijas sekas, kas inducē IL-6 ekspresiju šūnā.
Aknas jau sen tiek uzskatītas par galveno IL-6 mērķorgānu. Aknas ātri reaģē uz IL-6 klātbūtni, izmantojot olbaltumvielu sintēzi, tā saukto akūta fāze, kas ietver: C-reaktīvo olbaltumvielu (CRP), seruma amiloidu A (SAA), fibrinogēnu, hepcidīnu, haptoglobīnu un alfa-1-antitripsīnu. Tāpēc klīniskajā praksē akūtas fāzes olbaltumvielu līmenis asinīs tiek izmantots, lai novērtētu iekaisuma smagumu.
Pēc tam IL-6 aktivizē vairākas imūnās šūnas, piemēram, T šūnas un B šūnas, kas pārveidojas par antivielas ražojošām plazmas šūnām. Kad IL-6 nonāk kaulu smadzenēs, tas stimulē asins cilmes šūnu, tostarp megakariocītu nobriešana, kas atbrīvo trombocītus. Trombocītu skaita palielināšanās ir raksturīga iekaisumam.
Izmantojot iepriekšminētos mehānismus, IL-6 ierosina un regulē akūtu iekaisuma reakciju un atvieglo tās progresēšanu noturīgajā fāzē. Ilgstošas fāzes pagarināšana izraisa imūnsistēmas šūnu uzkrāšanos audos un to iznīcināšanu. Tādējādi IL-6 ražošana ir stingri jāregulē, jo tā nepareizais daudzums var izraisīt tādu iekaisuma slimību attīstību kā vēzis vai autoimūnas slimības.
Interleikīns-6 - dzelzs vielmaiņa
IL-6 inducē hepcidīna ražošanu, kas ietekmē dzelzs līmeņa regulēšanu, ietekmējot dzelzs transporta mehānismus. Tādējādi hepcidīns kavē dzelzs izdalīšanos no makrofāgiem un hepatocītiem, kā arī tā reabsorbciju zarnās.
Šim mehānismam ir savs bioloģiskais pamatojums, jo infekcijas laikā dzelzs deficīts ierobežo mikroorganismu pavairošanu un ir viens no pretinfekcijas aizsardzības mehānismiem.
Ilgstoša iekaisuma un liekā hepcidīna sekas ir anēmija, kas saistīta ar hroniskām slimībām.
Interleikīns-6 - autoimūnas slimības
IL-6 atvieglo iegūtās imūnās atbildes veidošanos un vada tās gaitu. Dažādām Th limfocītu (palīgu) populācijām ir svarīga loma imūnreakcijā, un, aktivizējot tos ar atbilstošiem citokīniem, tās var diferencēties noteiktā imūnās atbildes virzienā.
IL-6 izraisa Th limfocītu diferenciāciju Th17 limfocītos, kas veicina aizsardzību pret baktēriju vai sēnīšu infekcijām. No otras puses, IL-6 kavē diferenciāciju no Th1 limfocītiem, kuriem ir nozīme imūnās homeostāzes procesā.
Tiek uzskatīts, ka regulēšanas traucējumi Th17 limfocītu labā ir iesaistīti autoimūno slimību attīstībā, jo tas traucē imūno toleranci pret saviem audiem. Tāpēc, lai gan IL-6 var būt aizsargājošs daudzu infekcijas slimību gadījumā, šķiet, ka tā aktivitāte ir atslēga, lai izprastu autoimūno slimību patomehānismu.
Šos novērojumus apstiprina pētījumi ar pelēm un cilvēkiem, kuros IL-6 ražošanas bloķēšana samazina uzņēmību pret Kastlemana slimību, reimatoīdo artrītu vai sistēmisko sarkanās vilkēdes.
Interleikīns-6 - aptaukošanās un citas vielmaiņas slimības
Pašlaik tiek uzskatīts, ka aptaukošanās ir slimība, ko papildina zemas pakāpes hronisks iekaisums. Pretiekaisuma makrofāgi, kas atrodami patoloģiskos taukaudos, ir viens no vissvarīgākajiem IL-6 avotiem cilvēkiem ar lieko ķermeņa svaru.
Atvasināts no taukaudiem, IL-6, cita starpā, var nelabvēlīgi ietekmēt ķermeņa metabolismu. ar pārmērīgu lipolīzi un triglicerīdu izdalīšanos un insulīna jutības samazināšanos. Ir pierādīts, ka IL-6 koncentrācija asinīs stipri korelē ar aptaukošanos, insulīna rezistenci un metabolisko sindromu.
Interleikīns-6 - psihiski traucējumi
Ļoti bieži cilvēki ar autoimūnām vai vielmaiņas slimībām cieš no hroniska noguruma, miega traucējumiem un pārmērīgas miegainības dienas laikā.
Viens iemesls var būt imūnsistēmas iekaisuma ceļa aktivizēšana, ko uzsāk IL-6, kas darbojas kā saikne starp imūnsistēmu un nervu sistēmu. Tādējādi tai ir spēja regulēt neirohormonālo ekonomiku.
Interesanti, ka IL-6 koncentrācija organismā ir sinhronizēta ar diennakts ritmu, kur dienas laikā tā koncentrācija ir mazāka un naktī augstāka. Tas var izskaidrot dažus miegainības gadījumus tās nefizioloģiskajā līmenī visas dienas garumā.
Iekaisuma, īpaši IL-6, spēja ietekmēt neirotransmiteru, piemēram, serotonīna līmeni, izraisīja pieņēmumu, ka pretiekaisuma citokīni var būt saistīti ar garīgiem traucējumiem, piemēram, depresiju vai šizofrēniju. IL-6 var ietekmēt metabolisma ceļus smadzenēs:
- hipotalāma-hipofīzes-virsnieru (HPA) ass aktivizēšana, kā rezultātā palielinās stresa hormona - kortizola sekrēcija.
- serotonīna un melatonīna līmeņa pazemināšana triptofāna pārejas rezultātā uz kinurenīna ceļu (triptofāns ir serotonīna un pēc tam melatonīna sintēzes priekštecis)
- neiroģenēze, t.i., jaunu nervu šūnu radīšanas process (īpaši hipokampā)
Ir pierādīts, ka cilvēki, kas cieš no depresijas, palielina imūnsistēmas šūnu aktivitāti un palielina IL-6 koncentrāciju asinīs.
Šos novērojumus apstiprina arī pētījumi ar laboratorijas žurkām, kurām subkutāni tika ievadīti noteikti citokīnu maisījumi.
Grauzējiem tas izraisīja depresijai raksturīgus simptomus - nogurumu, bezmiegu, apetītes zudumu. Zinātniskajā literatūrā to sauc par "depresijas iekaisuma teoriju".
Ir pierādīts, ka augstāks IL-6 līmenis bērnībā (kas var rasties, piemēram, no traumatiskas pieredzes) ir saistīts ar paaugstinātu depresijas un psihozes attīstības risku pieaugušā vecumā. Paaugstināts IL-6 līmenis tiek novērots arī cilvēkiem ar smagu šizofrēniju un bipolāriem traucējumiem. Interesanti, ka tā līmenis pēc ārstēšanas un remisijas laikā ievērojami samazinās.
Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā
Pētījumi rāda, ka proinflammatorisko citokīnu, ieskaitot IL-6, koncentrācijas pieaugums gados vecākiem cilvēkiem ir 2-4 reizes lielāks nekā jauniešiem. Šo parādību sauc par "iekaisumu", kas ir iekaisums, kas pavada novecošanos.
Kaut arī šīs parādības molekulārā bāze vēl nav noskaidrota, tiek uzskatīts, ka tā, cita starpā, var izraisīt izmaiņas dzimumhormonu koncentrācijā ar vecumu, jo IL-6 ražošana ir atkarīga no tiem.
Paaugstināts IL-6 līmenis asinīs tiek novērots pacientiem pēc menopauzes un andropauzes. Tiek uzskatīts, ka IL-6 koncentrācijas palielināšanās ar vecumu var būt viens no novecošanās traucējumu cēloņiem, kas līdzinās hroniska iekaisuma simptomiem, piemēram, osteoporozei, anēmijai vai CRP olbaltumvielu pieaugumam.
Interleikīns-6 - noteikšana laboratorijā
Iekaisuma apstākļos IL-6 koncentrācija var palielināties līdz 100 reizēm, tāpēc tā koncentrācija asinīs var būt jutīgs, bet nespecifisks iekaisuma rādītājs. IL-6 koncentrāciju nosaka no tukšā dūšā vēnu asinīm.
IL-6 koncentrācija var palielināties:
- autoimūno slimību gadījumā, piemēram, reimatoīdā artrīta, juvenilā idiopātiskā artrīta, zarnu iekaisuma slimību gadījumā
- neoplastisks, piemēram, kolorektālais vēzis, aknu vēzis, limfomas
- neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, Alcheimera slimība
- plaušu slimības, piemēram, astma
- baktēriju un vīrusu infekcijas
- vielmaiņas slimības, piemēram, aptaukošanās, 2. tipa cukura diabēts, metaboliskais sindroms
- hroniskas slimības anēmija
- psihiski traucējumi, piemēram, depresija, šizofrēnija
- osteoporoze
- tromboze
- transplantāta atgrūšanas reakcijas
- dzemdniecības komplikācijas
IL-6 koncentrācijas asinīs novērtēšana klīniskajā praksē ļauj:
- infekcijas smaguma novērtējums
- sepses diagnoze, īpaši jaundzimušajiem
- akūtas pankreatīta un pneimonijas prognozes novērtējums
- savlaicīgs transplantāta atgrūšanas riska novērtējums
- pacienta stāvokļa novērošana pēc operācijām
- draudošās grūtniecības uzraudzība
Interleikīns-6 - mērķtiecīgas terapijas
Ņemot vērā, ka IL-6 mediētais iekaisums ir saistīts ar daudzām hroniskām slimībām, tas var būt svarīgs terapeitiskais mērķis. T.
ocilizumabs ir humanizēta monoklonāla IgG antiviela, kas vērsta pret IL-6 receptoru. Piesaistoties receptoram, tocilizumabs bloķē tā signālu caur IL-6.
Klīniskie pētījumi ar tocilizumabu sākās pagājušā gadsimta deviņdesmito gadu beigās, un tas pirmo reizi oficiāli tika apstiprināts Castleman slimības ārstēšanai Japānā 2005. gadā.
Kopš tā laika tocilizumabs ir pieņemts kā pirmās izvēles bioloģiskā terapija mērena vai smaga reimatoīdā artrīta ārstēšanai vairāk nekā 100 valstīs un juvenilā idiopātiskā artrīta gadījumā Japānā, Indijā, Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropas Savienībā.
Pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi, lai novērtētu tocilizumaba efektivitāti citu hronisku slimību gadījumā.
Vēl viena antiviela, kas bloķē IL-6 ceļu, ir sirukumabs, kuram pašlaik tiek veikti klīniski pētījumi depresijas traucējumu ārstēšanai.
Literatūra:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Immunology. 2012. gada PKN
- Borovcanin M. M. et al. Interleikīns-6 šizofrēnijas gadījumā - vai ir kāda terapeitiska nozīme? Psihiatru fronte. 2017., 8., 221. lpp.
- Grygiel-Górniak B. un Puszczewicz M. Nogurums un interleikīns 6 - daudzpusīgas attiecības. Reimatoloģija 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. un Kishimoto T. Divu seju citokīns IL-6 uzņēmējas aizsardzības un slimību gadījumos. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. un Maśliński W. Interleukina 6 - bioloģiskā nozīme un loma reimatoīdā artrīta patoģenēzē. Reimatoloģija 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. un Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 un ilgmūžība. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. et al. Il-6 prognostiskās lietderības novērtējums iekaisuma reakcijā. Māszinības anestezioloģijā un intensīvajā terapijā 2015, 1 (1), 31–38.
Lasiet vairāk šī autora rakstus
