Xalkori

Darbība

Selektīvs mazmolekulārs ALK tirozīna kināzes receptora (RTK) un tā onkogēno variantu inhibitors (t.i., ALK saplūšana un atlasītas ALK mutācijas) un hepatocītu augšanas faktora receptora RTK inhibitors. Krizotinibs bioķīmiskos testos uzrāda no koncentrācijas atkarīgu ALK un c-Met kināzes aktivitātes inhibīciju, šūnu testos inhibē fosforilāciju un modulētos no kināzes atkarīgos fenotipus. Krizotinibam bija spēcīga un selektīva augšanu inhibējoša aktivitāte un inducēta apoptoze audzēja šūnu līnijās, kuras ietekmēja ALK kodolsintēzes tipa notikumi (ieskaitot EML4-ALK un NPM-ALK) vai ALK vai MET gēnu lokusa amplifikācija. Krizotinibs parādīja pretaudzēju efektivitāti, ieskaitot nozīmīgu citoruktīvu pretaudzēju aktivitāti, pelēm pēc ksenotransplantāta audzējiem, kuri izteica ALK kodolsintēzes proteīnus. Krizotiniba pretaudzēju efektivitāte bija atkarīga no devas un korelēja ar ALK kodolsintēzes olbaltumvielu (ieskaitot EML4-ALK un NPM-ALK) fosforilēšanas farmakodinamisko inhibīciju audzējos in vivo. Pēc vienas perorālas devas tukšā dūšā krizotiniba absorbcija sasniedz maksimālo koncentrāciju 4-6 stundu laikā. Lietojot divas reizes dienā, līdzsvara stāvoklis tika sasniegts 15 dienu laikā. Tiek lēsts, ka pēc vienreizējas 250 mg perorālas devas absolūtā krizotiniba biopieejamība ir 43%. Tas ir 91% saistīts ar plazmas olbaltumvielām. In vitro pētījumi parādīja, ka CYP3A4 / 5 bija galvenie fermenti, kas iesaistīti krizotiniba metaboliskajā klīrensā. Galvenie metabolisma ceļi cilvēkiem bija piperidīna gredzena oksidēšanās līdz krizotiniba laktāmam un O-dealkilēšana, kam sekoja O-dealkilēto metabolītu konjugācija 2. fāzē. T0.5 ir 42 stundas. Aptuveni 53% un 2,3% no ievadītās krizotiniba devas nemainījās attiecīgi fekālijās un urīnā.

Devas

Mutiski. Kvalificējot pacientus ārstēšanai, jāveic precīzs un apstiprināts ALK vai ROS1 tests. ALK pozitīvā vai ROS1 pozitīvā NSCLC novērtēšana jāveic laboratorijās ar pārbaudītu pieredzi specializētajā tehnoloģijā, kas tiek izmantota šādos testos. Pieaugušie: 250 mg divas reizes dienā, ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai. Pēc objektīvas slimības progresēšanas dažiem pacientiem var apsvērt ārstēšanas pagarināšanu, taču papildu ieguvums nav pierādīts. Ja deva tiek izlaista, zāles jālieto pēc iespējas ātrāk, ja vien līdz nākamajai devai nav mazāk nekā 6 stundas. Devas pielāgošana. Atkarībā no individuālās drošības un panesamības var būt nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu un / vai samazināt devu. Kad deva ir jāsamazina, deva jāsamazina līdz 200 mg divas reizes dienā. Ja nepieciešama turpmāka devas samazināšana, to var pielāgot 250 mg vienreiz dienā, ņemot vērā individuālo drošību un panesamību. Hematoloģiskām blakusparādībām (izņemot limfopēniju): 3. pakāpe - zāļu lietošana jāpārtrauc līdz ≤2 pakāpei, pēc tam jāatsāk ar tādu pašu dozēšanas shēmu; 4. pakāpe - pārtrauciet ārstēšanu līdz ≤2 pakāpei, pēc tam atgriezieties pie 200 mg divas reizes dienā un recidīva gadījumā pārtrauciet ≤2 pakāpi, pēc tam atgriezieties pie 250 mg vienu reizi dienā, pēc tam neatgriezeniski pārtrauciet ārstēšanu ar 2. pakāpi. 4. pakāpes atkārtošanās gadījumā: Nehematoloģiskas toksicitātes gadījumā: 3. vai 4. pakāpes ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās ar kopējo bilirubīna līmeņa paaugstināšanos ≤1. - Pārtrauciet zāļu lietošanu līdz pakāpei ≤1. vai sākotnējo līmeni, pēc tam atgriezieties pie 200 mg divas reizes dienā; 2., 3. vai 4. pakāpes ALAT vai ASAT līmeņa paaugstināšanās ar vienlaicīgu 2., 3. vai 4. pakāpes kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos (ja nav holestāzes vai hemolīzes) - pastāvīgi pārtrauciet ārstēšanu; jebkādas pakāpes pneimonija (nav saistīta ar NSCLC progresēšanu, citu plaušu slimību, infekcijas vai radiācijas efektu) - ja ir aizdomas, pārtrauciet zāļu lietošanu un, ja tiek diagnosticēts, neatgriezeniski pārtrauciet; 3. pakāpes QTc pagarinājums - pārtrauciet ārstēšanu līdz pakāpei ≤1, pēc tam atgriezieties pie 200 mg divas reizes dienā; 4. pakāpes QTc pagarinājums - neatgriezeniski pārtrauciet ārstēšanu; 2. vai 3. pakāpes bradikardija - pārtrauciet līdz pakāpei ≤ 1 vai sirdsdarbības ātrumam 60 vai vairāk, novērtējiet vienlaikus lietojamos bradikardijas līdzekļus, kā arī antihipertensīvos līdzekļus, ja bradikardija ir izraisījusi un pārtraukta vai mainīta deva atsākt iepriekš lietoto krizotiniba devu, ja pakāpe ir ≤ 1 vai sirdsdarbības ātrums ir 60 vai lielāks, un ja bradikardijas cēlonis nav noskaidrots vai ja bradikardija nav pārtraukta vai mainīta deva, atsākta krizotiniba lietošana ar samazinātu devu. deva pēc pakāpes ≤ 1 sasniegšanas vai sirdsdarbības ātruma 60 vai lielāka sasniegšanas; 4. pakāpes bradikardija - pārtrauciet ārstēšanu uz visiem laikiem, ja nav zināms bradikardijas cēlonis, kuri no vienlaikus lietotajiem medikamentiem; Ja tiek noteikts bradikardijas pamatcēlonis un tiek pārtraukta tās deva vai mainīta deva, atsākt ārstēšanu ar 250 mg vienu reizi dienā pēc pakāpes ≤ 1 sasniegšanas vai ar sirdsdarbības ātrumu 60 vai lielāku, bieži novērojot; 4. pakāpes acu traucējumi (redzes zudums) - pārtrauciet ārstēšanu. Īpašas pacientu grupas. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem vai gados vecākiem cilvēkiem krizotiniba sākuma deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 200 mg divas reizes dienā. Pacientiem ar smagi pavājinātu aknu darbību ieteicamā sākumdeva ir 250 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, perorālās krizotiniba sākuma deva jāsamazina līdz 250 mg vienu reizi dienā. Pēc vismaz 4 ārstēšanas nedēļām devu var palielināt līdz 200 mg divas reizes dienā atkarībā no individuālās drošības un panesamības. Zāles var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Vāciņi. nesasmalciniet, neizšķīdiniet un neatveriet.

Indikācijas

Nesīkšūnu plaušu vēža (ALK pozitīvs) pieaugušo ALK pozitīvu (ALK pozitīvu NSCLC) pacientu pirmās kārtas ārstēšana (anaplastiskās limfomas kināzes gēna pārkārtošanās).Ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar iepriekš ārstētu ALK pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi. Ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar ROS1 pozitīvu progresējošu nesīkšūnu plaušu vēzi.

Piesardzības pasākumi

Klīniskajos pētījumos mazāk nekā 1% pacientu ziņots par zāļu izraisītu hepatotoksicitāti, kas noved pie nāves, kā arī vienlaikus palielināts ALAT, kas pārsniedz 3 x NAR (normas augšējā robeža) un kopējais bilirubīna daudzums ir lielāks par 2 x NLN, nepalielinoties. sārmainās fosfatāzes aktivitāte. 3. un 4. pakāpes laboratorisko parametru palielināšanās parasti bija asimptomātiska un izzuda pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās parasti notika pirmajos 2 ārstēšanas mēnešos. Lietojiet piesardzīgi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pirmie 2 ārstēšanas mēneši jāveic aknu funkcionālie testi, ieskaitot ALAT, ASAT un kopējo bilirubīna līmeni divreiz mēnesī, pēc tam katru mēnesi un pēc klīniskās indikācijas, biežāk veicot testus 2. pakāpes paaugstināšanās gadījumā. 3. un 4. Klīniskajos pētījumos 1% pacientu 1% pacientu bija saistīta ar smagas, dzīvībai bīstamas vai letālas pneimonijas attīstību. Pacienti jāuzrauga, vai nerodas elpošanas simptomi, kas liecina par pneimoniju. Ja ir aizdomas par pneimoniju, ārstēšana jāpārtrauc. Būtu jāizslēdz citi pneimonijas cēloņi, un ārstēšana ar visiem pacientiem, kas saistīti ar ārstēšanu, ir pilnībā jāpārtrauc. Turklāt ir novērots QTc intervāla pagarinājums, kas var izraisīt paaugstinātu sirds kambaru tahiaritmiju (piemēram, torsade de pointes) vai pēkšņas nāves risku. QTc pagarināšanās risks var būt lielāks pacientiem, kuri vienlaikus lieto antiaritmiskus līdzekļus, un pacientiem ar pamata sirds slimībām, bradikardiju vai elektrolītu traucējumiem (piemēram, sekundāri pēc caurejas un vemšanas); šiem pacientiem jābūt piesardzīgiem, un ārstēšanas laikā jāapsver periodiska elektrokardiogrammu un elektrolītu kontrole. Ja iespējams, jāizvairās no krizotiniba lietošanas vienlaikus ar citām zālēm, kas palēnina sirdsdarbības ātrumu (piemēram, beta blokatorus, kalcija kanālu blokatorus, izņemot dihidropiridīnu, piemēram, verapamilu un diltiazemu, klonidīnu, digoksīnu), jo palielinās simptomātiskas bradikardijas risks. Regulāri jāuzrauga sirdsdarbība un asinsspiediens. Ārstēšanas ieteikumus pacientiem, kuriem attīstās simptomātiska bradikardija, skatīt Devas. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par nopietnām, dzīvībai bīstamām vai letālām blakusparādībām, piemēram, sirds mazspēju. Pacienti, kuriem ir vai nav sirdsdarbības traucējumu, vai bez tiem, kuri saņem krizotinibu, jākontrolē attiecībā uz sirds mazspējas pazīmēm un simptomiem (aizdusu, tūsku, strauju svara pieaugumu šķidruma aiztures dēļ). Ja tiek novēroti šādi simptomi, jāapsver iespēja uz laiku pārtraukt ārstēšanu, samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu. Sakarā ar biežiem neitropēnijas un leikopēnijas gadījumiem pacienti jāuzrauga, veicot asins analīzi ar uztriepi, kā klīniski norādīts, un 3. vai 4. pakāpes anomāliju, drudža vai infekcijas gadījumā ir nepieciešami biežāki testi. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par letāliem kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumiem. Zāles jālieto piesardzīgi pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta perforācijas risku (piemēram, ar anamnēzē divertikulītu, kuņģa-zarnu trakta metastāzēm, vienlaikus lietojot zāles ar zināmu kuņģa-zarnu trakta perforācijas risku). Krizotiniba lietošana jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās kuņģa-zarnu trakta perforācija. Krizotiniba terapijas sākumā un laikā pacientiem ieteicams kontrolēt nieru darbību. Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar riska faktoriem vai nieru darbības traucējumiem anamnēzē. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuriem nav nepieciešama peritoneālā dialīze vai hemodialīze, jākoriģē krizotiniba deva. Pastāvīgu vai pasliktinošu redzes traucējumu gadījumā jāapsver oftalmoloģiskā konsultācija. Pieejami ierobežoti dati par pacientiem, kuriem diagnosticēta ALK pozitīva vai ROS1 pozitīva ne-adenokarcinomas NSCLC, ieskaitot plakanšūnu karcinomu.

Nevēlama darbība

Ļoti bieži: neitropēnija, anēmija, leikopēnija, samazināta ēstgriba, neiropātija, disgeizija, neskaidra redze, reibonis, bradikardija, vemšana, slikta dūša, caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, paaugstinātas transamināžu koncentrācijas, izsitumi, nogurums, pietūkums. Bieži: hipofosfatēmija, sirds mazspēja, pagarināts EKG QT, ģībonis, intersticiāla pneimonija, ezofagīts, dispepsija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija asinīs, nieru cista, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts testosterona līmenis asinīs. Retāk: kuņģa-zarnu trakta perforācija, aknu mazspēja, akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja.

Grūtniecība un zīdīšanas periods

Nelietojiet šīs zāles grūtniecības laikā, izņemot gadījumus, kad sievietes klīniskais stāvoklis prasa ārstēšanu. Grūtniecības laikā zāles var kaitēt nedzimušam bērnam. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši reproduktīvo toksicitāti. Grūtnieces vai sievietes, kas iestājas grūtniecības laikā, saņemot krizotinibu, un vīrieši, kas ir stāvoklī, saņemot partnerus, jāinformē par iespējamo kaitējumu auglim. Nav zināms, vai krizotinibs un tā metabolīti izdalās mātes pienā - šo zāļu lietošanas laikā jāizvairās no zīdīšanas. Sievietēm reproduktīvā vecumā šo zāļu lietošanas laikā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās. Terapijas laikā un vismaz 90 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas jālieto atbilstoša kontracepcijas metode. Auglība. Zāles var pasliktināt vīriešu un sieviešu auglību. Gan vīriešiem, gan sievietēm pirms ārstēšanas ir jākonsultējas ar auglības saglabāšanu.

Mijiedarbība

Krizotiniba vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem var palielināt krizotiniba koncentrāciju plazmā; vienlaikus lietojot spēcīgus CYP3A inhibitorus (jāizvairās no dažiem proteāzes inhibitoriem, piemēram, atazanavīrs, indinavīrs, nelfinavirs, ritonavirs, sakvinavirs un daži azola pretsēnīšu līdzekļi, piemēram, itrakonazols, ketokonazols un vorikonazols, daži makrolīdi, piemēram, klaritromicīns, telandromicīns un troleitromicīns). Greipfrūti un greipfrūtu sula arī var palielināt krizotiniba koncentrāciju plazmā, un no tiem ir jāizvairās. Turklāt CYP3A inhibitoru ietekme uz krizotiniba iedarbību līdzsvara stāvoklī nav pierādīta. Krizotiniba vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A induktoriem var samazināt krizotiniba koncentrāciju plazmā; Jāizvairās vienlaicīgi lietot spēcīgus CYP3A induktorus, tostarp, bet neaprobežojoties ar karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu, rifabutīnu, rifampicīnu un asinszāli. Turklāt CYP3A induktoru ietekme uz līdzsvarota stāvokļa krizotiniba iedarbību nav pierādīta. Jāizvairās no krizotiniba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu, ieskaitot alfentanilu, cisaprīdu, ciklosporīnu, ergotamīna atvasinājumus, fentanilu, pimozīdu, hinidīnu, sirolimu un takrolimu; Ja nepieciešama kombinēta terapija, jāveic rūpīga klīniskā uzraudzība. In vitro pētījumi liecina, ka krizotinibs ir CYP2B6 inhibitors, tāpēc krizotinibs var palielināt vienlaikus lietoto preparātu koncentrāciju plazmā, kurus metabolizē CYP2B6 (piemēram, bupropions, efavirenzs). In vitro pētījumi ar cilvēka hepatocītiem liecina, ka krizotinibs var inducēt enzīmus, kurus regulē pregnāna X receptors (PXR) un konstitutīvais androstāna receptors (CAR) . Tomēr, lietojot krizotinibu vienlaikus ar CYP3A4 pētījuma substrātu midazolāmu, indukcija in vivo netika novērota. Lietojot krizotinibu kopā ar zālēm, kuras galvenokārt metabolizē šie fermenti, jāievēro piesardzība. Ir vērts atzīmēt, ka vienlaikus lietoto perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte var mainīties. Krizotiniba inhibējošā iedarbība uz UGT, it īpaši UGT1A1, nav pierādīta; Lietojot krizotinibu kombinācijā ar UGT substrātiem, piemēram, paracetamolu, morfīnu vai irinotekānu, jāievēro piesardzība. Pamatojoties uz in vitro pētījumiem, paredzams, ka krizotinibs inhibē zarnu P-gp, tāpēc krizotiniba lietošana ar preparātiem, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, dabigatrāns, kolhicīns, pravastatīns), var palielināt to terapeitisko efektu un izraisīt blakusparādības; Lietojot krizotinibu kopā ar šīm zālēm, ieteicams veikt rūpīgu klīnisko uzraudzību. Klīniskajos pētījumos Qriz pagarinājums tika novērots, lietojot krizotinibu; krizotiniba vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas pagarina QT intervālu, vai zālēm, kas var izraisīt torsade de pointes (piemēram, IA klases vai III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalols, dofetilīds) , ibutilīds], metadons, cisaprīds, moksifloksacīns, neiroleptiskie līdzekļi utt.); kombinētas terapijas ar šīm zālēm gadījumā jāuzrauga QT intervāls. Klīniskajos pētījumos ziņots par bradikardiju, tāpēc, ziņojot par krizotinibu kombinācijā ar sirdsdarbību palēninošu līdzekli (piemēram, kalcija kanālu blokatorus, kas nav dihidropiridīna atvasinājumi, piemēram, verapamils un diltiazems, beta blokatori, klonidīns, guanfacīns, digoksīns, meflokvīna inhibitori, ziņots par bradikardiju). ) bradikardijas riska dēļ jābūt piesardzīgiem.

Preparāts satur vielu: krizotinibs