Tirozīna kināzes inhibitori pretvēža terapijā

Tirozīna kināzes inhibitori ir zāles, ko lieto vēža ārstēšanā. Šīs vielu grupas darbības pamatā ir noteikta veida enzīmu - tirozīna kināžu - bloķēšana. Pēdējo 30 gadu pētījumi parādīja, ka šie fermenti parāda paaugstinātu aktivitāti neoplastisko bojājumu ietvaros. Tirozīna kināzes inhibitorus izmanto mērķtiecīgā terapijā pret vēža šūnām.

Satura rādītājs

1. Kas ir vēža farmakoterapija?
2. Kā rodas neoplastiskas izmaiņas?
3. Kāda ir tirozīna kināžu funkcija?
4. Kādas ir tirozīna kināžu funkcijas bojājumu sekas?
5. Kā darbojas tirozīna kināzes inhibitori?
6. Tirozīna kināzes inhibitori, kas nav receptori
7. Receptoru tirozīna kināzes inhibitori
8. Tirozīna kināzes inhibitoru blakusparādības

Tirozīna kināzes inhibitori (TKI) pieder pie tādu zāļu grupas, kuras ir molekulāri mērķētas un ko lieto vēža ārstēšanā. Lietojot kā mērķtiecīgas terapijas daļu, tie darbojas selektīvi un dod ievērojami mazāk blakusparādību.

Kas ir vēža farmakoterapija?

Neoplastisko izmaiņu galvenā farmakoloģiskās ārstēšanas metode ir ķīmijterapija. Bojājumu rezultātā vēža šūnas var dalīties neierobežoti. Uz tiem neattiecas arī dabisko šūnu nāves programma jeb apoptoze. Šīs grupas narkotiku darbības mehānisms ir balstīts uz šūnu dalīšanās bloķēšanu un to nāves ierosināšanu.

Ķīmijterapijas galvenā problēma ir tā, ka citostatiskās zāles ir toksiskas gan slimām, gan veselām šūnām. Viņi bloķē šūnu dalīšanos visā ķermenī. Tie īpaši bojā tos audus, kuros tiek ražots liels daudzums jaunu šūnu, piemēram, kaulu smadzenes. Šis mehānisms ir atbildīgs par nopietnām ķīmijterapijas blakusparādībām.

Pašlaik jaunu pretvēža zāļu meklēšana ir vērsta uz vielām, kas pēc iespējas vairāk kaitēs vēža šūnām, vienlaikus neiznīcinot veselīgas. Pateicoties lielajam progresam molekulārās bioloģijas jomā, ir kļuvis iespējams radīt zāles, kas darbojas savādāk nekā klasiskās citostatikas. Šo jauno pieeju sauc par mērķtiecīgu terapiju.

Mērķtiecīga terapija darbojas, bloķējot signālu pārraidi, kas stimulē dalīšanos vēža šūnās. Tas koncentrējas uz specifiskiem informācijas pārraides bojājumiem, nevis uz pašu šūnu dalīšanos. Pateicoties šai pieejai, jaunās zāles ir selektīvākas pret vēža šūnām nekā klasiskās citostatikas. Šādi preparāti ir tirozīna kināzes inhibitori.

Kā rodas neoplastiskas izmaiņas?

Vēža šūnas rodas DNS, t.i., ģenētiskā materiāla, kas satur informāciju par to pareizu darbību, mutācijas rezultātā. Tomēr ne visi tā bojājumi izraisa vēža veidošanos. Pārmaiņām ir jābūt informācijai par dzīves ciklu un sadalījumu. Veselas šūnas dalās, saņemot signālu, ka tā ir nepieciešama. Ja tie ir bojāti, viņiem tiek veikta apoptoze vai ieprogrammēta nāve. Vēža šūnām nav šīs regulas, un tāpēc tās sadalās ārpus kontroles.

DNS mutācijas var rasties spontāni, pašas par sevi. Tomēr neoplastiskas izmaiņas visbiežāk izraisa ārējs faktors. Tie var būt ķīmiski mutagēni, t.i., dažādi toksisko vielu veidi, kas ietekmē ģenētisko materiālu. Piemēram, šādi toksīni ir cigarešu dūmos. Ir arī fiziski mutagēni. Šajā grupā ietilpst dažādi radiācijas veidi, piemēram, UV.

Onkogēniem vīrusiem ir arī spēja izraisīt neoplastiskas izmaiņas. Tas ir saistīts ar veidu, kā tie vairojas cilvēka šūnās. Vīrusi ievada savu ģenētisko materiālu mūsu DNS, izraisot izmaiņas tajā. Pētījumi parādīja, ka dažreiz šīs izmaiņas tirozīna kināžu sintēzē. Šāda veida izmaiņas izjauc ķermeņa kontroli pār šūnu dalīšanās cikliem.

Kāda ir tirozīna kināžu funkcija?

Tirozīna kināzes ir fermenti, kas darbojas kā regulējošie proteīni. Tos izmanto, lai pārsūtītu informāciju par šūnas pamatfunkcijām, piemēram, augšanu, kustību vai dalīšanos. Mutāciju bojātās tirozīna kināzes sūta nepatiesu informāciju, kā rezultātā veidojas neoplastiskas izmaiņas.

Šos enzīmus var iedalīt divās grupās: receptoru kināzes, kas atrodas uz šūnu membrānām, un citoplazmas kināzes, kas atrodas šūnas iekšienē. Receptoru proteīni, kas atrodas membrānās, saņem informāciju no šūnas ārpusē ķīmisko molekulu veidā, kas tām piestiprinās. Šāda informācija varētu būt, piemēram, aicinājums sākt šūnu dalīšanu.

Intracelulārās tirozīna kināzes ir atbildīgas par signāla pārraidi no receptoru olbaltumvielām šūnā. Kināžu stimulēšana izraisa olbaltumvielu kaskādi, kas noved pie signāla transdukcijas uz kodolu. Ja šī ir informācija par šūnu dalīšanās sākšanos, tā tiks sākta pēc tam, kad to pārraidīs citoplazmas kināzes, kuras iepriekš stimulēja receptoru kināzes. Šī regulatīvā sistēma nodrošina visu ķermeņa veselīgo šūnu nevainojamu darbību.

Kādas ir tirozīna kināžu funkcijas bojājumu sekas?

Mutāciju rezultātā šāds informācijas pārraides veids šūnā var būt traucēts. Mutantās tirozīna kināzes nepārtraukti sniedz informāciju par šūnu dalīšanās sākšanos. Tos neregulē signālmolekulas. Tas noved pie nekontrolētas šūnu pavairošanas un līdz ar to neoplastisku izmaiņu veidošanās.

Ir pierādīts, ka daudziem ļaundabīgiem audzējiem, tostarp leikēmijai, ir paaugstināta tirozīna kināžu aktivitāte. Šajos neoplastiskajos bojājumos esošie mutantu proteīni pārāk intensīvi absorbē un pārraida signālus. Tas noved pie tādu šūnu procesu traucējumiem kā pavairošana un ieprogrammēta nāve.

Disregulācija var notikt arī ar fermenta automātiskās sekrēcijas aktivāciju. Kļūdas dēļ tirozīna kināze stimulē paša aktivatora proteīna sintēzi. Šis proteīns aktivizē kināzi, kas atkārtoti stimulē aktivatora sintēzi. Tas rada sevis pastiprinošu reakcijas loku. Šāda veida kļūda tirozīna kināžu darbībā ir novērota cita starpā krūts vēža, olnīcu vēža, urīnpūšļa vēža un smadzeņu vēža gadījumā.

Kā darbojas tirozīna kināzes inhibitori?

Tirozīna kināzes inhibitoru darbības mehānisms ir balstīts uz šo zāļu piesaisti fermenta aktīvajai vietai. Tādējādi zāles bloķē tirozīna kināzes aktivāciju. Sekas ir tādas, ka tiek pārtraukta informācijas pārsūtīšana kodolam par jauna sadalīšanas sākumu.

Tirozīna kināzes inhibitori ir efektīvas zāles. Tie parāda selektivitāti pret neoplastiskām šūnām, pateicoties kuriem tie izraisa mazāk blakusparādību nekā klasiskās citostatiskās zāles. Šo zāļu priekšrocība ir arī tā, ka lielākā daļa no tām ir mutiski. Tas palielina uzņemšanas komfortu un novērš komplikācijas, kas saistītas ar intravenozu ievadīšanu. To lietošanas drošība, kā arī sinerģiskais efekts padara tos piemērotus lietošanai kopā ar klasiskajiem citostatiķiem.

Tirozīna kināzes inhibitorus tagad veiksmīgi izmanto vēža terapijā. Jaunu šīs grupas narkotiku izpēte joprojām turpinās. Daudzi tirozīna kināzes inhibitori tiek klīniski izstrādāti.

Tirozīna kināzes inhibitori tiek iedalīti bezreceptoros un receptoros.

Tirozīna kināzes inhibitori, kas nav receptori

Šīs grupas narkotikas ir īpaši aktīvas pret hroniskas mieloleikozes un akūtas limfoleikozes vēža šūnām. Šajā terapeitiskajā grupā ietilpst:

• imatinibs - pirmais apstiprinātais medikaments, kas bloķē tirozīna kināžu aktivitāti. To lieto leikēmijas un neoperējamu kuņģa-zarnu trakta vēža ārstēšanā. Ārstējot ar imatinibu, tiek sasniegts liels remisijas procents ar salīdzinoši zemu toksicitāti. Lielākā problēma ar šo zāļu terapiju ir rezistence. Tas var attīstīties ārstēšanas laikā, bet dažiem pacientiem neoplastiski bojājumi var būt arī primāri izturīgi pret imatinibu. Tas attiecas uz 20-30% pacientu, kuri pirmo reizi sāk ārstēties
• dasatinibs - lieto hroniskas mieloleikozes ārstēšanai imatiniba rezistences gadījumā
• nilotinibs - lieto arī rezistences pret imatinibu gadījumā

Receptoru tirozīna kināzes inhibitori

Šajā zāļu grupā ietilpst receptoru kināžu inhibitori, kas atrodas uz šūnu membrānu virsmas. Atkarībā no receptoru veida, uz kuru darbojas inhibitors, to var iedalīt trīs veidos:

Epidermas augšanas faktora receptoru inhibitorus lieto ļaundabīgu jaunveidojumu, piemēram, kolorektālā, dzemdes kakla, plaušu un prostatas vēža ārstēšanā.
Šajā kategorijā ietilpst:

• gefitinibs
• erlotinibs
• lapatinibs

Asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru inhibitori bloķē jaunu asinsvadu veidošanos neoplastiskos bojājumos. Gandrīz visi neoplastiskie audzēji, reaģējot uz skābekļa deficītu, izdala asinsvadu endotēlija augšanas faktoru. Tas stimulē asinsvadu veidošanos neoplastiskajā zonā. Tas ļauj audzējam oksigenēt un to vēl vairāk palielināt. Izmantojot atbilstošu tirozīna kināžu inhibitorus, šo procesu var bloķēt. Šajā narkotiku grupā ietilpst:

• semaksinibs
• vatalanib
• sunitinibs
• sorafenibs

Trombocītu augšanas faktora receptoru inhibitorus lieto mieloīdo leikēmijas, glioblastomas un daudzu citu vēža ārstēšanai. Tos lieto arī kā imūnsupresantus reimatoīdā artrīta gadījumā. Šajā grupā ietilpst:
tandutinibs
leflunomīds

Tirozīna kināzes inhibitoru blakusparādības

Šo zāļu blakusparādības tiek novērotas vairāk nekā 70% pacientu. Par laimi, viņiem parasti ir vidēji smags vai viegls smaguma pakāpe. Intersticiāla pneimonija ir nopietna terapijas komplikācija, taču tā notiek ļoti reti.
Biežākās blakusparādības:

• caureja
• ādas izmaiņas
• vājums
• aknu disfunkcija

Literatūra

1. Płużański A, Piorek A. Tirozīna kināzes inhibitoru blakusparādības - vadības vadlīnijas. Oncol Clin Practice 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. tiešsaistes piekļuve
2. Tirozīna kināzes inhibitori pretvēža terapijā - Tirozīna kināzes inhbitors pretvēža terapijā, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, tiešsaistes piekļuve
3. Tirozīna kināzes - jauns pretvēža terapijas mērķis, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, tiešsaistes piekļuve

Par autoru

Sara Janovska, maģistrante, starpdisciplināru doktora studiju programma farmācijas un biomedicīnas zinātņu jomā Ļubļinas Medicīnas universitātē un Bjalistokas Biotehnoloģijas institūtā. Farmaceitisko studiju absolvente Ļubļinas Medicīnas universitātē ar specializāciju augu medicīnā. Viņa ieguvusi maģistra grādu, aizstāvot darbu farmaceitiskās botānikas jomā par ekstraktu, kas iegūti no divdesmit sūnu sugām, antioksidanta īpašībām. Pašlaik savā pētniecības darbā viņš nodarbojas ar jaunu pretvēža vielu sintēzi un to īpašību izpēti vēža šūnu līnijās. Divus gadus viņa strādāja par farmācijas maģistru atvērtajā aptiekā.

Lasiet vairāk šī autora rakstus